Sinopsis Komik Eyeshield21

Awal dari Eyeshield 21 menceritakan seputar seorang remaja laki-laki lemah bernama Sena Kobayakawa yang memasuki sekolah pilihannya, SMA Deimon, dimana juga merupakan sekolah teman masa kecilnya, Mamori Anezaki yang diterima tahun lalu. Kemampuan fisik Sena yang berada diatas rata-rata hanyalah berlari, dikarenakan saat kecil ia sering disuruh dan dikerjai teman sebayanya yang nakal untuk dibelikan ini itu dalam waktu singkat. Bakatnya itu ditemukan oleh quarterback tim American football sekolah itu, Youichi Hiruma. Ia menipu dan memaksa Sena yang polos itu hingga akhirnya bergabung dengan tim-nya yang saat itu hanya terdiri dari 2 orang, Deimon Devil Bats, dan ditempatkan pada posisi running back.

Untuk melindungi identitasnya agar tidak direkrut klub lain karena kecepatannya, Sena juga berperan sebagai sekretaris klub, dan mengikuti pertandingan sambil mengenakan helm dengan pelindung mata berwarna hijau untuk menyembunyikan identitasnya, digunakanlah nama 'Eyeshield 21'.

Tim Devil Bats lalu mengikuti pertandingan turnamen musim semi, dengan harapan menang dengan 'senjata rahasia' baru mereka. Namun pada pertandingan kedua, mereka kalah telak melawan tim Oujou White Knights, sebuah tim kuat yang fokus pada pertahanan.

Setelah pertandingan itu, Mamori yang overprotektif pada Sena dan belum mengetahui Sena adalah Eyeshield 21, akhirnya mengajukan diri menjadi manajer klub itu, untuk melindungi Sena dari ulah Hiruma sang kapten yang memang semena-mena dan licik, namun jenius.

Selang beberapa waktu, tibalah pertandingan yang tak kalah pentingnya yaitu turnamen musim gugur, dimana tim-tim yang bertanding berkesempatan bermain dalam 'Christmas Bowl', liga kejuaraan American Football seluruh SMA di Jepang. Hiruma, Kurita dan Sena perlahan-lahan membangun tim yang sesungguhnya dengan merekrut Tarou Raimon, seorang pemain baseball yang hanya ahli menangkap bola, dan 3 bersaudara Ha-Ha. Karakter lainnya perlahan-lahan bergabung dan para anggota Devil Bats sekarang juga seimbang dengan tim lawan.